Aproximadamente cem anos após a terrível batalha de um membro da família Joestar contra o vampiro Dio, ele desperta novamente.

Jotaro é um completo baderneiro. Um dia, seu avô, Josef Joestar, vai até a cela onde ele está preso e, após uma pequena luta entre seu amigo, Avodol, e seu neto, ele consegue convencer Jotaro a ir para casa. Lá, Jotaro fica sabendo da maldição de sua família e, logo depois, sua mãe é amaldiçoada por Dio.

Assim começa a perseguição de Jotaro, Avodol e Josef a Dio. Cada um deles possui um Stand (Protetor), um guerreiro com super poderes que representa uma carta do Tarô. Na sua caminhada até Dio, o trio conhece novas pessoas que também possuem um Stand e se aliam a eles para a batalha final contra o vampiro Dio.