Virus Buster Serge se passa em 2097, em um pequeno lugar chamado Neo Hong Kong. As pessoas da Terra es~tao sendo atacadas por uma entidade que se auto-denomina Incubador, que criou um vírus maligno que pode infectar tanto homens como máquinas. O vírus infecta os mechas, chamados Armored Gears. Entra em ação o STAND, um grupo de indivíduos de elite vestindo superpoderosas armarudas chamadas Variable Gears. O STAND usa essas armaduras eficientemente lutando contra as armaduras infectadas do Vírus.

Serge entra na estória contra sua vontade. Sofrendo de terríveis pesadelos, os quais o convenceram que o líder do STAND, Raven, deveria estar morto. Ele decide tornar isso realidade assassinando Raven, mas só consegue atrair a atenção de Raven. Raven decide que Serge é um lutador com potencial e faz com que ele entre para o STAND, através de joguinhos e manipulações, para Serge ajudar na luta contra os ataques virais do Incubador.